Resumo e resultados do estudo SERVE-HF | Investigação de ACS | ResMed

Estudo SERVE-HF

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O SERVE–HF foi o primeiro estudo multicêntrico, internacional, controlado e aleatorizado, a longo prazo, concebido para avaliar os efeitos da servoventilação adaptativa (ASV) na morbidade e mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) crónica sintomática com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE ≤ 45%) reduzida e apneia do sono central predominante – respiração de Cheyne-Stokes (ACS–RCS).

  • A análise com intenção de tratamento1 SERVE-HF demonstrou que a ASV não teve efeito no desfecho (endpoint) primário: composto de morte por qualquer causa, intervenção cardiovascular vital ou hospitalização não planeada por insuficiência cardíaca.
  • O risco de morte cardiovascular observado no SERVE-HF foi confirmado como um verdadeiro achado clínico.2
  • O risco de mortalidade observado no SERVE-HF foi observado apenas em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e apneia do sono central predominante.3
  • A análise adicional do SERVE-HF confirmou que o risco de mortalidade observado ocorre em pacientes com FEVE de < 45% e que os efeitos nocivos da ASV se correlacionam com insuficiência sistólica do VE preexistente.3
  • A ASV não parece piorar a função do VE.4
  • O risco de mortalidade observado no SERVE-HF não está relacionado com a magnitude da PAP administrada.5

 

Podemos, portanto, concluir que, na presença de disfunção significativa do VE e de apneia do sono central predominante, a ASV pode ser uma intervenção prejudicial. Pessoas com o ventrículo esquerdo aumentado e enfraquecido são um grupo particularmente vulnerável, algumas das quais também podem correr risco de morte cardíaca súbita devido a arritmias coexistentes. Na prática clínica atual, isto levou ao aumento da utilização de cardioversores-desfibriladores implantáveis (CDI).

Contraindicação: a terapia por ASV é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e crónica (NYHA 2-4) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (FEVE ≤ 45%) e apneia central do sono predominante moderada a grave.

Os pacientes com FEVE > 45% continuam a ser elegíveis para ASV.

Sumário do estudo SERVE-HF6

  • 325 pacientes incluídos
  • 651 eventos recolhidos
  • 91 centros de estudo
  • 215 locais
  • Período mínimo de acompanhamento de 24 meses
  • 312 pacientes incluídos no subestudo principal

Metodologia do estudo

O desfecho primário foi alcançado em abril de 2015.

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Iniciação da terapia por ASV

O ajuste da ASV foi realizado no hospital através de monitorização por polissonografia ou poligrafia. Foram utilizadas predefinições (pressão positiva expiratória das vias respiratórias, 5 cm de água; pressão mínima de suporte, 3 cm de água; e pressão máxima de suporte, 10 cm de água). A pressão positiva expiratória das vias respiratórias foi aumentada manualmente para controlar a apneia obstrutiva do sono (AOS) e o suporte de pressão máxima foi aumentado para controlar a AOS. Foi recomendada uma máscara facial para a iniciação da ASV . Os pacientes foram aconselhados a utilizar o dispositivo de ASV durante pelo menos 5 horas por noite, 7 dias por semana. A adesão à terapia foi definida como a utilização de ASV durante uma média de pelo menos 3 horas por noite.

Acompanhamento

As visitas à clínica tiveram lugar no momento da inclusão no estudo, após 2 semanas, aos 3 e 12 meses, e depois a cada 12 meses até ao final do estudo. Os pacientes do grupo de ASV também foram submetidos a poligrafia ou polissonografia em cada visita e os dados do dispositivo de ASV foram descarregados.

 

Subestudo principal

312 dos pacientes admitidos no estudo SERVE-HF também foram admitidos no subestudo principal, que tinha como objetivo avaliar as alterações da FEVE avaliadas por ecocardiograma desde a avaliação inicial até aos 12 meses como desfecho primário. Também se projetou examinar as alterações da função ventricular e remodelação, biomarcadores (como peptídeo natriurético cerebral), qualidade de vida específica da doença, função cognitiva, ansiedade e depressão, e parâmetros de sono e respiratórios.

Resultados do estudo SERVE-HF

A análise com intenção de tratamento1 SERVE-HF demonstrou que a ASV não teve efeito no desfecho (endpoint) primário: composto de morte por qualquer causa, intervenção cardiovascular vital ou hospitalização não planeada por insuficiência cardíaca. (IC).1

Contudo, tanto a mortalidade por todas as causas como a cardiovascular ocorreram significativamente com mais frequência no grupo que estava a receber ASV.1

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O risco de morte cardiovascular observado no SERVE-HF foi confirmado como um verdadeiro achado clínico

 

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Após análises estatísticas robustas adicionais, é agora possível descontar quaisquer suspeitas de que fatores de possível confusão – como baixa adesão do paciente à ASV ou alto cross-over entre grupos comparadores – possam ter sido responsáveis ou contribuído substancialmente para o risco de mortalidade observado.2 As diferentes análises realizadas durante o tratamento confirmaram que não houve impacto do cross-over ou da adesão no risco de mortalidade no SERVE-HF.

 

O risco de mortalidade foi observado apenas em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e apneia do sono central predominante

Uma metodologia estatística robusta chamada modelação multivariada e multiestado foi aplicada ao SERVE-HF.3 As principais conclusões são as seguintes:

  • O risco é de morte súbita, que é muito provável que seja arrítmica
  • Existe uma relação clara e estatisticamente significativa entre o risco de mortalidade e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) do paciente, ou seja, o risco é maior em pacientes com frações de ejeção mais baixas.

Associações entre terapia de servoventilação adaptativa e morte cardiovascular sem hospitalização prévia por agravamento da insuficiência cardíaca ou evento vital

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Como resultado, podemos confirmar que o risco de mortalidade observado ocorre em pacientes com FEVE ≤ 45% e que os efeitos nocivos da ASV se correlacionam com a insuficiência sistólica preexistente do VE.

* Ajustado para cardioversor desfibrilador implantável (CDI), proporção de respiração de Cheyne-Stokes (RCS) na avaliação inicial e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) na avaliação inicial.

 

A ASV não pode piorar a função do VE.3

O principal subestudo SERVE-HF mostrou queque a ASV pode não ter efeito na função do ventrículo esquerdo ou remodelação e não afeta os marcadores sistémicos associados à síndrome de insuficiência cardíaca, como as neuro-hormonas circulantes.

Também não houve aumento significativo das hospitalizações devido ao agravamento da insuficiência cardíaca no estudo.4 Portanto, a possibilidade de que o risco de mortalidade possa ser atribuído à deterioração da função do VE parece remota.

 

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O risco de mortalidade observado no SERVE-HF não está relacionado com a magnitude da PAP administrada.5

A possibilidade de que o uso de pressões inspiratórias positivas excessivas nas vias respiratórios possa ser responsável pelo risco de mortalidade também parece agora remota. Uma nova análise de subgrupo confirmou que o risco não está relacionado com a magnitude da pressão inspiratória positiva nas vias respiratórias, que foi ajustada individualmente para cada paciente no ensaio.

 

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Conclusão

Podemos concluir que, na presença de disfunção significativa do VE e de apneia do sono central predominante, a ASV pode ser uma intervenção prejudicial. Pessoas com o ventrículo esquerdo aumentado e enfraquecido são um grupo particularmente vulnerável, algumas das quais também podem correr risco de morte cardíaca súbita devido a arritmias coexistentes. Na prática clínica atual, isto levou ao aumento da utilização de cardioversores-desfibriladores implantáveis (CDI).

A terapia por ASV é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e crónica (NYHA 2-4) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (FEVE ≤ 45%) e apneia central do sono predominante moderada a grave.

Os pacientes com FEVE > 45% continuam a ser elegíveis para ASV

Os relatos dos especialistas indicam que os pacientes com FEVE > 45% permanecem elegíveis para a ASV quando existe fundamento clínico para a sua utilização.7,8,9,10

Implicações para a prática clínica

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A FEVE reduzida deve ser excluída antes de se recorrer à ASV¹¹

O SERVE-HF identificou uma população específica de pacientes em situação de risco. Os efeitos nocivos da ASV correlacionam-se com a insuficiência sistólica preexistente do VE e o risco de mortalidade ocorre em pacientes com FEVE < 45%. *A terapia por ASV é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e crónica com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (FEVE ≤ 45%) e apneia central do sono predominante moderada a grave.

A FEVE reduzida deve ser excluída antes de se recorrer à ASV¹. Portanto, é importante assegurar que a FEVE seja de > 45% e recomenda-se a ecocardiografia para este fim.

Alguns pacientes – especialmente se forem encaminhados por um cardiologista – podem já ter sido submetidos à ecocardiografia, pelo que vale a pena verificar as suas anotações médicas. Caso contrário, pode valer a pena considerar uma indicação para cardiologia, pois uma grande proporção de pacientes com DRS tem alguma forma de doença cardíaca subjacente.

Declarações de especialistas

Sociedade de Pneumologia Francesa

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“Era essencial assegurar que estes resultados, obtidos numa população muito precisa e muito frágil, que não é representativa da maioria das indicações atuais para ASV, não seriam extrapolados para patologias com mecanismos diferentes e para as quais a utilização da ASV permanece plenamente eficaz. Este é, naturalmente, o caso do tratamento da apneia central do sono secundária a um AVC ou relacionada com uma síndrome complexa da apneia do sono, por exemplo. Mas este é também o caso da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.”

Sociedade Francesa de Pesquisa e Medicina do Sono

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Dados da literatura defendem a utilização continuada da ASV em diferentes indicações, incluindo insuficiência cardíaca com FEVE preservada, síndrome da apneia do sono complexa, síndrome da apneia central do sono induzida por opioides, SAS central idiopática e SAS central devido a um acidente vascular cerebral.

Sociedade Alemã de Pesquisa do Sono e Sociedade Alemã de Pneumologia da Medicina do Sono

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Deve-se sublinhar que todas estas declarações se referem exclusivamente a pacientes com insuficiência cardíaca segundo a Classificação Funcional II-IV da New York Heart Association (NYHA II-IV) e uma fração de ejeção de ≤ 45%. Ou seja, a terapia pode ser continuada sem alterações nos pacientes:

  • com função cardíaca menos deficiente
  • onde não esteja presente a apneia central do sono predominante
  • em que a terapia seja realizada devido a outras doenças subjacentes (p. ex., apneia do sono coexistente, apneia do sono complexa, apneia do sono e ACS induzida por opiáceos).

Academia Americana de Medicina do Sono

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A servoventilação adaptativa (ASV) destinada a normalizar o índice de apneia-hipopneia (IAH) pode ser utilizada para o tratamento de SASC relacionada com ICC em adultos com uma fração de ejeção de > 45% ou SASC ligeira relacionada com ICC.

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Referências:

*A terapia por ASV é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e crónica (NYHA 2-4) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (FEVE ≤ 45%) e apneia central do sono predominante moderada a grave.

    1. Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
    2. Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
  1. Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 2016 Aug 31, pii: S2213-2600(16)30244-2.
  2. Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
  3. Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 Sept 01, volume 48, issue suppl 60.
  4. Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
  5. Randerath W et al. ERJ Express. Published on December 5, 2016 as doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
  6. Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 12, No. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
  7. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
  8. Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Dec, 32(10):1072-81
  9. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.1
  10. Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2016 May 15, 12(5):757-61.
  11. AirCurve 10 CS PaceWave clinical manual July 2015
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